Нынешние увлечения магнита-ми напоминают ситуацию конца прошлого века, когда многие ошибочно пытались доказать полезность действия токов и слабых магнитных стимуляций. И вот, в разгаре всеобщего инте-реса к магнитной терапии развился новый раздел нейронауки, в котором мощные магнитные поля используются для изменения мозговой активности – транскраниальная магнитная стиму-ляция (TMS). В настоящем обзоре представлены основные принципы, лежащие в основе TMS, а также описаны отличия от электрической стимуляции и от других применений магнитов. Дана критическая оценка начальным исследованиям в этом направлении, особенно, где они касаются патофизиологии и лечения психоневрологических расстройств. TMS – это новое перспективное направление исследований, и, возможно, лечебный инструмент, но предстоит еще много работы, чтобы TMS могла быть полностью включена в диагностический и лечеб-ный арсенал психиатрии.
Со времени работ Пенфилда (1) возможность неинвазивной и локальной стимуляции мозга была заманчивой мечтой, которую теперь, кажется, удалось реализовать. TMS внушает особые надежды в качестве инструмента для изучения локализации функций, взаимодействия участков мозга и патофизиологии психоневрологических расстройств. TMS имеет определен-ный потенциал в качестве средства терапевтического вмешательства. Более века назад было установлено, что электричество и магнетизм взаимозависимы. Ток, протекающий через ка-тушку из проволоки, производит магнитное поле, перпендикулярное к направлению тока в ка-тушке. Если проводящая среда, какой является мозг, попадает в магнитное поле, то в этой среде индуцируется электрический ток. Направление индуцированного тока будет параллель-ным, но противоположно направленным по отношению к току в первичной катушке, источни-ку магнитного поля. Таким образом, применение TMS подразумевало «безэлектродную» элек-трическую стимуляцию, подчеркивая тем самым, что магнитное поле действует как переда-точное звено между катушкой и индуцированными электрическими токами в мозге.

МЕТОДИКА

TMS предполагает помещение электромагнитной катушки на скальп. Ток большой мощности быстро включается и выключается в катушке за счет разрядов конденсаторов. В ре-зультате возникает изменяющееся во времени магнитное поле продолжительностью от 100 до 200 микросекунд. Магнитное поле имеет обычно величину около 2 Тл (что в 40 000 раз боль-ше магнитного поля Земли, или приблизительно равно интенсивности постоянного магнитно-го поля, применяемого в магнитно-резонансной томографии). Близость мозга к изменяющему-ся во времени магнитному полю приводит к возникновению тока в нервной ткани. Технологи-ческие достижения последних 15 лет привели к созданию магнитных стимуляторов, способ-ных вызывать в мозговой ткани токи, достаточные для деполяризации нейронов.
Нейрональная деполяризация может также вызываться и электрической стимуляцией через электроды, помещенные на скальп (так называемая транскраниальная электрическая стимуляция). Электросудорожная терапия (ЭСТ) является примером такого рода. Важно, что, в отличие от электрической стимуляции, где череп выступает в качестве значительного элек-трического сопротивления, магнитные поля не отклоняются и не ослабевают при взаимодей-ствии с тканями. Это означает, что TMS может оказывать более локальное воздействие, чем электростимуляция. Кроме того, при электрической стимуляции, чтобы достичь плотности то-ка в мозге, вызывающей деполяризацию нейронов, приходится сталкиваться с раздражением болевых рецепторов скальпа (2, 3). TMS обычно выполняется в виде амбулаторных сеансов, и в отличие от ЭСТ, не требует наркоза или обезболивания. Пациенты обычно не отмечают ни-каких побочных эффектов кроме возникающей в отдельных случаях легкой головной боли и дискомфорта в месте стимуляции.
Интересный эффект TMS возникает при размещении катушки на скальпе над первич-ной моторной корой. Единичный импульс TMS достаточной мощности вызывает непроиз-вольные движения. Мощность магнитного поля, необходимая для вызывания мышечных дви-жений, существенно варьирует у разных людей, и получила название двигательного порога (4). Размещение катушки над разными участками двигательной коры вызывает контралате-ральное сокращение дистальных групп мышц в соответствии с хорошо известным «гомунку-люсом» Пенфилда. TMS может быть использована для индивидуального картирования пред-ставительства частей тела в моторной коре (5). Субъективные ощущения при этом очень на-поминают таковые при вызывании сухожильных рефлексов. Таким образом, импульс TMS производит мощное, но короткое магнитное поле, которое проходит сквозь кожу, мягкие тка-ни, кости черепа, и вызывает электрический ток в нейронах, что приводит к их деполяризации и в дальнейшем к двигательным эффектам (движение тела). Магнитное поле TMS логарифми-чески снижается по мере удаления от катушки. Это ограничивает зону деполяризации до глу-бины около 2 см от поверхности мозга (6-8).

КЛИНИЧЕСКИЕ И ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРИМЕНЕНИЯ В ПСИХОНЕВРОЛОГИИ

Единичный импульс TMS над моторной корой вызывает простые движения. Над пер-вичной зрительной корой TMS может вызывать ощущение вспышек света или фосфенов (9). Эти явления относят к «положительным» двигательным эффектам TMS. Другие немедленные двигательные эффекты являются в целом дизрегуляторными. Рассогласование между обра-боткой информации в мозге и двигательной активностью наиболее характерно, когда генера-ция импульсов TMS повторяется с большой частотой. TMS с ритмически повторяемыми им-пульсами называется повторяющейся (repetitive) TMS (rTMS). Если стимуляция происходит с частотой большей, чем 1 Гц, она относится к быстрой rTMS (10). При изучении тысяч испы-туемых ни один из них не сообщил, что TMS вызывает оживление воспоминаний, запахов или других сложных психологических феноменов, наподобие тех, которые описал Пенфилд с со-авт. (1, 11) при непосредственной интракраниальной электростимуляции во время нейрохи-рургических вмешательств. Одно объяснение этих различий в том, что использование имплан-тированных электродов в нейрохирургии приводит к раздражению глубоких отделов коры значительными токами, возможно, вызывая распространение тока на области, удаленные от места его непосредственного приложения. Кроме того, многие феномены из тех, с которыми столкнулись нейрохирургические пациенты, были частью их эпилептической ауры. Подобные исследования TMS не проводились на пациентах с эпилепсией.
Большинство исследований TMS проводилось при интенсивности магнитного поля, близкой к двигательному порогу, т. е., достаточной, чтобы вызвать деполяризацию нейронов. Исследования TMS также показали, что имеются важные физиологические эффекты и при бо-лее низких интенсивностях поля. Например, низкоинтенсивная TMS способна тормозить, или, наоборот, облегчать двигательный ответ на субпороговую TMS, проведенную вскоре после слабого воздействия (12). Тем не менее, установлено, что эффекты TMS наблюдаются при ин-тенсивности магнитного поля, равной или близкой к той, что достаточна для деполяризации нейронов коры. Возможность неинвазивного возбуждения или торможения локальных зон ко-ры представляет замечательную перспективу для исследований в области нейронаук. В каче-стве исследовательского вмешательства при психоневрологических расстройствах rTMS по-зволяет сделать еще один шаг в функциональной визуализации для выяснения причинно-следственных отношений.

ВОЗМОЖНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ

Аффективные расстройства
Областью наибольшего общественного внимания было применение TMS в качестве ан-тидепрессанта. Ряд небольших исследований привел к предположению, что низкочастотная TMS на область вертекса может иметь антидепрессивное действие (13-15). Основываясь на визуализационных находках префронтальной дисфункции при депрессиях (16, 17), а также на известных фактах взаимосвязи между изменениями функции префронтальной коры и эффек-тивностью ЭСТ (18), George и Wassermann (19, 20) предположили, что несудорожная стимуля-ция с точкой приложения над префронтальной корой может оказать более глубокое антиде-прессивное воздействие, чем над вертексом. Прежде, чем предпринять попытку лечения, они изучили непосредственные сравнительные эффекты право- и левосторонней rTMS в дорсола-теральной области префронтальной коры (ДЛПФК) у терапевтически резистентных депрес-сивных больных. В отличие от действия на настроение у здоровых добровольцев, у больных быстрая стимуляция правосторонней ДЛПФК приводила к увеличению тревоги и ухудшала настроение (M. S. G., неопубликованные наблюдения, 1994).
В исследовании на 6 резистентных депрессивных стационарных больных ежедневное применение rTMS над областью левой ДЛПФК в течение 5 дней привело к снижению тревоги на 26% (21) по шкале депрессии Гамильтона. В более позднем открытом исследовании Figiel с соавт. (22) применяли быструю rTMS над левой ДЛПФК у 56 больных с тяжелой резистентной депрессией. После 5 дней rTMS они наблюдали у 42% больных ослабление симптомов де-прессии более чем на 50% по шкале Гамильтона. В другом открытом исследовании Conca с соавт. (23) лечили когорту депрессивных больных антидепрессантами типа СИОЗС – группа только СИОЗС и группа СИОЗС + rTMS. Группа «СИОЗС + rTMS» выявила более быстрый антидепрессивный ответ.
Для любых исследований, связанных с определением антидепрессивных возможностей, необходимыми являются методы контроля: двойной слепой метод, рандомизация, плацебо- (или имитационный) контроль. Разработка методов слепого контроля при rTMS является не-простой. Некто, знающий об условиях проведения лечения больного, должен проводить TMS, и этот человек может оказать влияние на результат лечения. Таким образом, ни одно из иссле-дований TMS не удовлетворяло критериям настоящего двойного слепого контроля. Используя включенный перекрестный контроль, Pascual-Leone с соавт. (24) сообщили об исследовании с имитационным контролем. При проведении TMS они располагали катушку косо по отноше-нию к скальпу, имитируя ощущения «настоящей» TMS, но вызывая минимальный интракра-ниальный ток, что, таким образом, служило в качестве имитационного сеанса. Они обнаружи-ли, что быстрая rTMS на область левой ДЛПФК за 5 дней обеспечивала отчетливый антиде-прессивный эффект при психотической депрессии, причем у 11 из 17 больных снижение пока-зателей депрессии по шкале Гамильтона превысило 50%. Попытки стимуляции других участ-ков коры (правая ДЛПФК, вертекс), а также имитационные сеансы никакого антидепрессив-ного действия не оказывали. Этот замечательный результат превысил ожидания, свойствен-ные любым иным методам лечения, даже ЭСТ (25, 26). Однако, пациенты не освобождались от медикаментозного лечения, и в исследовании применялся множественный перекрестный метод контроля (все пациенты наблюдались в течение 5 месяцев и получали 5 типов стимуля-ции: 5 последовательных дней каждого месяца – один вид стимуляции). В 3 последующих ис-следованиях не отмечалось такой же высокой скорости лечебного ответа (27-29). Конечно, в некоторых исследованиях были высказаны предположения, что rTMS в ее нынешней форме неэффективна при психотических депрессиях (29, 30).
George с соавт. (31) выполнили исследование со следующими видами контроля: двой-ной слепой, имитационной, единично-перекрестный – при rTMS лево-ДЛПФК у 12 лекарст-венно-резистентных депрессивных амбулаторных больных, с использованием при сеансах по-ля слабой интенсивности (80% двигательного порога). Улучшение за 10 дней активной rTMS было скромным (26%-ное улучшение по шкале Гамильтона за 2 недели), но значимо большим, чем имитационное лечение. Результаты этого исследования также страдали из-за использова-ния перекрестного контроля, при котором невозможно было исключить эффекты carryover, и некоторые пациенты получали поддерживающее лечение.
Важным вопросом является, зависит ли антидепрессивное действие rTMS от частоты стимуляции. Klein с коллегами (32, 33) провели рандомизированное исследование группы из 71 амбулаторного больного, у которых в течение 2 недель применялась активная или имита-ционная медленная rTMS на правую префронтальную кору с использованием круглой нефо-кальной катушки. В активной группе 41% пациентов обнаружили терапевтический эффект в виде не менее 50%-ного снижения депрессии по шкале Гамильтона, тогда как в имитационной группе только у 17% был отмечен положительный эффект. Это исследование поставило во-прос о специфичности антидепрессивного эффекта левосторонней префронтальной стимуля-ции. Важно, что медленная rTMS имеет существенно меньший риск судорог по сравнению с быстрой. Недавно выполненные параллельные исследования со слепым контролем Nahas с соавт. (34) и George с соавт. (35) привели к выводам, что медленная (5 Гц) левая префронталь-ная TMS может быть так же эффективна, как и быстрая (20 Гц) левосторонняя стимуляция. За 2 недели положительный результат (более чем 50%-ное снижение по шкале Гамильтона) от-мечался у 6 из 10 пациентов «медленной» группы, у 3 из 10 пациентов «быстрой» группы и ни у одного из 10 пациентов «имитационной» группы. Подобные результаты получены в исследо-вании Padberg с соавт. (27), изучавших 18 непсихотических депрессивных пациентов с помо-щью имитационного лечения, медленной или быстрой rTMS – все на область левой префрон-тальной коры: за 5 дней у 5 из 6 больных «медленной» группы и у 3 из 6 больных «быстрой» группы было достигнуто улучшение (20-30%-ное улучшение по шкале Гамильтона), а у боль-ных имитационной группы изменений не было. В заключение можно сказать, что необходима дальнейшая работа со сбалансированными сценариями контроля, чтобы ответить на вопросы – являются ли антидепрессивные эффекты rTMS зависимыми от зоны воздействия, частоты и мощности поля.
Как выглядит TMS в сравнении с ЭСТ, и являются ли механизмы действия обеих мето-дик одинаковыми или разными? Grunhaus с соавт. (29) провели исследование 40 стационарных больных, которых лечили а) быстрой rTMS на левую ДЛПФК или б) ЭСТ: параллельные груп-пы, без слепого контроля, с рандомизацией. Среди непсихотических пациентов до 4 недель ежедневная rTMS была эквивалентна по эффективности ЭСТ, но ЭСТ обнаруживала преиму-щества среди психотических депрессивных пациентов. Pridmore с соавт. (30) исследовали группу из 22 амбулаторных пациентов, которым либо проводилась унилатеральная левосто-ронняя ЭСТ, либо лечение по схеме: 1 сеанс ЭСТ в неделю, затем 4 дня подряд левосторонняя префронтальная rTMS. К концу 2 недель результативность лечения в обеих группах была рав-ной, достигая 75%-ного улучшения по шкале Гамильтона. К сожалению, в этом исследовании не был произведен контроль (группа с лечением по схеме: 1 день – ЭСТ, далее имитационная TMS), чтобы надлежащим образом определить роль rTMS. Однако, складывается впечатление, что механизмы TMS и ЭСТ могут дополнять друг друга, а не взаимно интерферировать.
Как можно было ожидать от новой технологии, не все начальные результаты попыток применения rTMS были положительными. Loo с соавт. (28) выполнили исследование в парал-лельных группах с 18 пациентами с непсихотической депрессией, рандомизированными на группы с быстрой левосторонней (ДЛПФК) или имитационной rTMS, с 2-недельным перио-дом лечения. Хотя в исследовании применялись те же параметры стимуляции, как и у Pascual-Leone с соавт. (24), никакой разницы не было обнаружено между активной и имитационной группами.
В первом исследовании острой мании Belmaker и Grisaru (36), а также Grisaru с соавт. (37) рандомизировали 17 пациентов по быстрой правой или левой префронтальной rTMS, в дополнение к стандартному фармакологическому лечению. В течение 2-недельного периода «правая префронтальная» группа выявила более значительное ослабление симптомов мании, и это с вероятностью указывает на то, что для противоманиакального эффекта латерализация быстрой rTMS должна быть противоположной, чем для антидепрессивного эффекта.
Эти начальные исследования свидетельствовали в пользу того, что префронтальная TMS может оказывать кратковременный антидепрессивный или антиманиакальный эффект. Они давали повод для оптимизма в том смысле, что локальная модуляция возбудимости коры имеет терапевтические возможности при аффективных расстройствах, и что TMS может ока-заться информативной при исследовании анатомии и физиологии нейрональных структур, участвующих в обеспечении терапевтического эффекта. На клиническом уровне TMS может, наконец, явиться альтернативой ЭСТ для тяжелых и резистентных к лечению депрессий – особенно по причине относительной доброкачественности спектра побочных эффектов TMS. rTMS не требует анестезии и стимуляции судорог, а также не имеет выявляемых когнитивных последствий (J. T. Little, неопубликованные данные). Поскольку при традиционном лечении антидепрессантами устранение симптомов наступает далеко не сразу (38, 39), то другой по-тенциальной возможностью TMS является ускорение клинического ответа на фармакологиче-ское лечение.
Однако вопрос о повседневном практическом применении TMS при аффективных рас-стройствах еще далек от однозначного ответа. Ни одно из начальных исследований не было выполнено с настоящим двойным слепым контролем, ни один из ключевых эффектов не был воспроизведен в строгих условиях, и все положительные результаты были получены на малых выборках при короткой (1-2 недели) продолжительности исследования. В начальных исследо-ваниях имеются большие противоречия относительно выраженности и природы антидепрес-сивного эффекта. В дополнение к обычным соображениям о сравнимости результатов и дос-товерности их оценки (40, 41), терапевтическое применение rTMS имеет особые методологи-ческие проблемы – «имитационное» использование (42) и параметры процедур. Чтобы еще более усложнить дело, префронтальная кора является «немой» – в отличие от моторной коры, для которой параметры стимуляции могут быть «оттитрованы» по двигательным реакциям (таким, как амплитуда двигательного вызванного потенциала, или наблюдаемое движение). Нет никакой уверенности, что параметры стимуляции, подобранные для моторной коры, ока-жутся подходящими и для префронтальной коры. Комбинированное применение TMS и ви-зуализационных диагностических методик может помочь в выборе параметров для клиниче-ского применения TMS при аффективных расстройствах.
Отрицательные результаты могут быть обусловлены ограниченностью базисных знаний о тех переменных параметрах rTMS, которые используются в клинических испытаниях. В этом аспекте стоит отметить, что проблема множественности параметров характерна и для ЭСТ. Только спустя 5 десятилетий клинического применения было продемонстрировано, что анатомическая область воздействия и применяемая дозировка электричества фундаментально влияют на эффективность ЭСТ при большой депрессии (43, 44).
TMS несет в себе возможность подбора места и характера стимуляции для индивиду-альных нужд. Неясно, будет ли эта возможность реализована, и вообще будет ли возрастать лечебная роль rTMS. На практическом уровне исследования rTMS не поддерживаются такими же денежными ресурсами, как те, что вкладываются в развитие фармацевтики. При сущест-вующем большом диапазоне изменений параметров трудно представить, как может практиче-ское применение rTMS быть оптимизировано без существенных фундаментальных исследова-ний – от приготовления клеточных культур до исследований на живых организмах, включая людей.
Тревожные расстройства
В рандомизированных исследованиях лево- и правосторонней префронтальной и сред-неокципитальной стимуляции у 12 пациентов с обсессивно-компульсивными расстройствами Greenberg с соавт. (45) обнаружили, что 1-кратный сеанс правой префронтальной rTMS сни-жал компульсивные тенденции на 8 часов. Настроение также временно улучшалось, но не бы-ло никакого воздействия на тревогу или навязчивости. Используя пробные сеансы TMS, эти же авторы сообщили об уменьшении внутрикортикального торможения у пациентов с обсес-сивно-компульсивными расстройствами (46, 47), что также отмечено и у пациентов с синдро-мом Туретта (48, 49). McCan с соавт. (50) сообщили, что состояние 2 пациентов с посттравма-тическим стрессовым расстройством улучшилось в процессе лечения 1 Гц rTMS над правой фронтальной корой. Grisaru с соавт. (51) подобным же образом производили стимуляцию в области моторной коры у 10 пациентов с ПТСР и выявили снижение тревоги (51). Эти предва-рительные находки ожидают своего подтверждения в контролируемых исследованиях.

Шизофрения
Как ни странно, но TMS редко использовалась для изучения шизофрении – есть всего 1 доклад об открытом клиническом исследовании с применением медленной rTMS, что привело у больных к снижению уровня тревоги (43). Есть несколько исследований, где было выявлено замедление времени проведения моторных импульсов (52), и 3 публикации о редукции слухо-вых галлюцинаций после медленной rTMS над левой височной корой (53). У 8 пациентов с выраженными негативными симптомами Nahas с коллегами (54) обнаружили, что, в сравнении с имитационной стимуляцией, один 20-минутный сеанс быстрой rTMS над левой ДЛПФК был связан с некоторым облегчением негативных симптомов, а также привел к улучшению резуль-татов в заданиях на исследование внимания.

Двигательные расстройства
Терапевтическое применение rTMS при двигательных расстройствах имеет предвари-тельный характер. Есть данные, что при болезни Паркинсона быстрая rTMS над моторной ко-рой улучшает выполнение многих моторных тестов (55, 56), хотя в недавнем исследовании это подтвердить не удалось (57, 58). Сообщалось, что медленная rTMS может улучшить состояние при дистонии (59). Благотворное действие при двигательных расстройствах, даже когда оно и отмечалось, было кратковременным, и поэтому не имело особого клинического значения.

Эпилепсия
У больных с нелеченной эпилепсией двигательный порог TMS снижен (60), что указы-вает на распространенные проблемы с возбудимостью корковых структур у этих больных. rTMS также использовалась в предоперационном периоде для вызывания остановки речи для определения локализации речевых функций (61). В плане терапевтического применения есть 1 сообщение о положительном действии медленной rTMS на миоклонии (62).

ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Как неинвазивный метод исследования, TMS дает уникальную возможность картирова-ния мозговых функций, измерения корковой возбудимости, модулирования функциональных сетей и изучения их взаимосвязей.

Моторные и сенсорные функции
TMS над первичной моторной корой вызывает движение в противоположной конечно-сти и предоставляет информацию об анатомической организации и функциональных характе-ристиках двигательной системы. Одноимпульсная TMS оказалась полезной для точного кар-тирования представительств в моторной коре, а также для демонстрации того, как эти пред-ставительства нарушены при болезненном процессе (5, 63-66), и для моделирования патоло-гических процессов, таких как ишемический нервный блок (67). Cohen с соавт. (64) выяснили, что моторные карты изменяются при таких ситуациях, как врожденные зеркальные движения, ампутации, повреждения спинного мозга и гемисферэктомия. Тогда как TMS над моторной корой легко вызывает движения, TMS редко вызывает положительные сенсорные феномены (9, 68). Тем не менее, TMS над первичной сенсорной корой способная вызвать блокаду вос-приятия сенсорных стимулов (66).

Обработка зрительной информации
Многие исследовательские группы применяли одноимпульсную TMS или rTMS для изучения обработки зрительной информации. Pascual-Leone с соавт. (69) обнаружили, что rTMS над затылочной долей нарушала распознавание зрительных стимулов, а rTMS над ви-сочной долей вызывала избирательное угнетение контралатеральных зрительных стимулов при двойном одновременном предъявлении. Другие исследователи сообщали о подавлении стереоскопического восприятия при окципитальной rTMS (70). Работы с одноимпульсной TMS дали даже более точные данные о локализации и временных характеристиках. Например, двигательная дискриминация нарушалась при TMS над зоной V5 (71-73). Точное измерение интервала между визуальным предъявлением и TMS позволило изучить нейроанатомическую основу визуальной маскировки и феномена обратной маскировки (9, 74, 75).

Речь
rTMS, примененная над дискретными зонами доминантного по речи полушария, может нарушить речь (61, 76). Этот метод обнаружил высокую степень соответствия результатов с традиционными методами изучения латерализации речи, такими как интракаротидные инфу-зии амитал-натрия (тест Wada) (77), хотя rTMS иногда вызывает задержку речи в тех зонах коры, локализация речевых функций в которых не подтверждается Wada-тестом. Это ограни-чило применение TMS как инструмента предоперационного картирования.

Память
Исследования воздействия на память TMS и rTMS оказались противоречивыми. В не-скольких сообщениях не было обнаружено влияния на кратковременную память (78, 79). Од-нако, в других работах продемонстрировано, что rTMS над левой височной областью и над ДЛПФК билатерально может нарушить кратковременное вербальное запоминание (80), а так-же что rTMS над ДЛПФК может нарушить кратковременную моторную память (81). Мнести-ческие эффекты выглядят зависимыми от выбора парадигмы исследования, места стимуляции и ее параметров.

Эмоции
Можно считать доказанным, что rTMS может изменять эмоциональную сферу у здоро-вых добровольцев. В трех исследованиях обнаружено, что rTMS над левой ДЛПФК вызывала временное легкое усиление чувства грусти по шкале самооценки, тогда как rTMS над правой ДЛПФК вызывала легкое усиление чувства счастья по этой шкале (82-84) – в периоде от 20 минут (84) до 5-8 часов после стимуляции (82). Как описывалось, эмоциональные эффекты rTMS у пациентов с большой депрессией могут иметь латерализацию, противоположную той, что обнаружена у здоровых добровольцев. Следовало бы еще провести исследование с ис-пользованием TMS для изучения анатомии структур, способствующих восприятию или выра-жению эмоций (85-87).

Возбудимость коры
В дополнение к картированию кортикальных представительств, с помощью TMS мож-но изучать функциональные изменения коры (5, 64-66). Такие работы породили ценную ин-формацию о нейрофизиологических изменениях при разных клинических состояниях.

Моторный порог при одноимпульсной TMS
Моторный порог, т. е. минимальная интенсивность магнитного поля, необходимая, чтобы добиться моторного вызванного потенциала в мышце-мишени, увеличивается в услови-ях замедленной проводимости, таких как рассеянный склероз (88). В противоположность это-му, моторный порог снижается при нелеченной эпилепсии, и, наоборот, повышается при лече-нии антиконвульсантами (60, 89, 90). Уровень антиконвульсантов в плазме оказался коррели-рующим с моторным порогом (90). Измерения кортикальной возбудимости с помощью TMS производились также при большой депрессии, но результаты оказались неоднозначными (91, 92).

Латентный период проведения при одноимпульсной TMS
Латентный период моторного ответа, вызванного TMS, дает информацию о скорости проведения импульса. Различие латентных периодов при ответах, вызванных кортикальной и цервико-спинальной TMS, определяет время центрального проведения двигательных импуль-сов. Время центрального моторного проведения отличалось от нормы у 72% больных рассе-янным склерозом (93), было замедленным при других расстройствах, связанных с гипомиели-низацией белого вещества (94) и у больных шизофренией, не получающих медикаментозного лечения (52).

Внутрикортикальное торможение и облегчение проведения при TMS со спарен-ными импульсами
Моторный вызванный потенциал в ответ на импульс TMS, которому предшествовал субпороговый «подготавливающий» импульс, ослабевает, когда межстимульный интервал со-ставляет от 1 до 4 миллисекунд, и усиливается, когда этот интервал составляет от 5 до 30 мил-лисекунд (12), отражая внутрикортикальное торможение или облегчение проведения, соответ-ственно. Стимуляция одного полушария может затормозить или облегчить ответ, получаемый с другого полушария, что указывает на межполушарные модуляторные эффекты (95). Тормо-зящее влияние спаренных импульсов ослаблено при фокальной эпилепсии (96) и усиливается при применении ГАМК-ергических агентов (67). Фармакологические воздействия показыва-ют, что интракортикальное тормозящее влияние спаренных импульсов отражает активацию или торможение в ГАМК-ергических или допаминергических синапсах (12), тогда как облег-чающее влияние спаренных импульсов отражает возбуждение в синапсах, где медиатором яв-ляется N-метил-D-аспартат (67), а моторный порог модулируется проводимостью ионных ка-налов (67). Выявленные закономерности открывают новые возможности для изучения локаль-ных повреждений в нейрохимических системах.

Частотно-зависимые эффекты кортикальной возбудимости при rTMS
Некоторые предварительные исследования показали, что влияние rTMS на кортикаль-ную возбудимость зависят от частоты стимуляции. Изменениями частоты и интенсивности можно получить эталонные сочетания для облегчения (быстрая rTMS) или торможения (мед-ленная rTMS) моторных ответов с отчетливыми временными характеристиками (97, 98). Дли-тельность этих эффектов может выходить за пределы серий rTMS (99, 100), сказываясь в дальнейшем на уровнях спонтанной нейрональной залповой активности (101). Выяснить, за-висит ли на самом деле продолжающееся снижение или повышение кортикальной возбудимо-сти от параметров rTMS, а также могут ли такие эффекты быть получены в зонах вне мотор-ной коры, – это вопросы ключевой важности.

МЕХАНИЗМЫ TMS

Для оптимального использования TMS необходимо знать, как действует TMS в мозге. Имитирует ли TMS нормальную физиологию мозга, или «сверхфизиологически» деполяризует и активирует различные группы клеток (возбуждающие или тормозящие, локальные или отда-ленные) в больших участках мозга? Понимание механизмов TMS продвигается вперед благо-даря исследованиям на животных, а также за счет комбинирования TMS с функциональными нейровизуализационными методами.

Моделирование на животных
В исследованиях TMS с интракраниальными электродами, проводившихся на макаках резус, получена информация о природе и пространственных характеристиках rTMS-индуцированного электрического поля (44, 102). У приматов (не людей) были с помощью од-ноимпульсной TMS весьма подробно изучены развитие кортикоспинального тракта, аспекты двигательной регуляции, медикаментозные влияния на кортикоспинальную возбудимость (103-111). Подобные работы дали информацию о нейрофизиологических эффектах TMS, на-пример, было установлено, что вызванные TMS двигательные ответы происходят вследствие прямого возбуждения кортикоспинальных нейронов в области аксонных бугорков или рядом с ними (111).
Исследования rTMS на животных выявили поведенческие и нейрохимические эффекты, напоминающие действие антидепрессантов. В частности, rTMS усиливает вызванные апомор-фином стереотипии и уменьшает неподвижность в плавательном тесте Porsolt (112, 113). В опытах на крысах было выявлено, что rTMS вызывает ЭСТ-подобные изменения в мозговых моноаминах, рецепторное бета-адренергическое связывание и генную индукцию (112-115). Действие rTMS на судорожный порог вариабельно и зависит от физических и временных па-раметров стимуляции (101, 116). rTMS, как выяснилось, имеет противосудорожное действие у грызунов – подобное противосудорожному действию ЭСТ (112). Хотя у rTMS и выявлены об-надеживающие потенциальные признаки антидепрессивного действия, но эти работы были выполнены на грызунах, и трудно экстраполировать эти данные на TMS у человека.

Комбинирование TMS с функциональной и структурной нейровизуализацией
Нейровизуализационные исследования показали, что TMS биологически активна как в тканях непосредственно под катушкой, так и в отдаленных участках – вероятно, за счет транс-синаптических связей. В ряде исследований выяснилось, что различные параметры rTMS (ло-кализация, интенсивность, частота) влияют на распространенность и тип нейрофизиологиче-ских изменений. Таким образом, есть основания надеяться, что функциональные визуализаци-онные исследования помогут прояснить основные эффекты TMS и роль различных парамет-ров TMS при модуляции этих эффектов. Можно ожидать, что это существенно продвинет и клинические исследования, особенно если выяснится, что разные комбинации локализации, интенсивности и частоты будут иметь разные нейрональные эффекты. Визуализационные ис-следования TMS могут быть разделены на 2 основные категории: 1) использование визуализа-ции для выбора места расположения катушки и для выяснения пространственного распро-странения магнитных полей в мозге, и 2) использование визуализации для измерения влияния TMS на нейрональную активность.
Вообще, позиционирование катушки над скальпом при TMS было определено физиоло-гическими методами. Одиночные импульсы TMS использовались для локализации оптималь-ного места для вызывания движения пальца, а затем расположение катушки над другими об-ластями определялось относительно этого оптимального места. Определенная с помощью TMS внешняя локализация движений большого пальца хорошо коррелирует с представитель-ством большого пальца в коре, определяемого с помощью визуализационных исследований (117, 118).
Однако, в большинстве клинических испытаний при депрессии катушка позициониро-валась над ДЛПФК – на расстоянии 5 см кпереди от оптимального места движений большого пальца (21, 24, 82-84). Первичная двигательная зона большого пальца имеет индивидуальные вариации, а локализация зоны мозга, относящейся к этому месту, варьирует еще больше за счет различных размеров головы и разницы в кортикальной морфологии. Некоторые исследо-ватели теперь начали применять магнитно-резонансную томографию (МРТ), причем МРТ яв-ляется «проводником» для позиционирования катушки над определенными мозговыми изви-линами: с использованием «виртуального» (119, 120) либо реального мозга. Влияет ли это на результаты TMS, остается неясным.
Bohning с соавт. (6) продемонстрировали, что МРТ-сканер может быть использован для получения изображения магнитного поля TMS (представляя фазовую карту). В этой работе подтверждено, что геометрия головы не оказывает существенного влияния на поле TMS. Да-лее, за счет комбинации нескольких катушек TMS с разной относительной ориентацией, эта методика позволяет оценить в 3 измерениях емкость для фокусировки и комбинации магнит-ных полей. Наконец, батарея катушек в сочетании с МРТ может прицельно воздействовать на глубинные структуры мозга.
Соединение TMS и функциональной мозговой визуализации является многообещаю-щим; однако технические сложности накладывают ограничения на начальные исследования. Порой трудно приспособить визуализационную технику к параметрам временной протяжен-ности TMS. Из-за риска развития судорог быстрая rTMS может реализовываться только в виде коротких очередей импульсов (1-8 сек) с относительно длинными интервалами между очере-дями (20 сек). При 18-флюородеоксиглюкозной ПЭТ для измерения церебрального метабо-лизма, а также при ПЭТ с использованием воды, меченой радиоактивным (15О) кислородом для измерения церебрального кровотока, физиологическая активность интегрируется за пе-риоды около 45 минут и 1 минуты, соответственно. Поэтому приходилось выбирать либо мед-ленную rTMS со стимуляцией на всем протяжении измерений, либо быструю rTMS с проведе-нием измерений в интервалах между очередями импульсов. Дополнительные проблемы были связаны с помехами, которые оказывала TMS на генерацию изображения. Таким образом, со-четания TMS и визуализационных исследований вначале были выполнены с помощью ве-ществ, меченых радиоактивными атомами, которые могли вводиться вне камеры (ПЭТ с флюородиоксиглюкозой (21) и перфузионная однофотонная эмиссионная компьютерная то-мография (123-125)). В более современных работах использовалось сочетание TMS с ПЭТ (119, 120, 126) или с функциональной МРТ, зависимой от уровня кислорода крови (127-129).
Главной гипотезой было то, что быстрая rTMS приводит к возбуждающим физиологи-ческим эффектам, а медленная – к тормозящим. На сегодня результаты визуализационных ис-следований, касающиеся этой гипотезы, противоречивы. Действительно, некоторые визуали-зационные исследования медленной rTMS на область моторной (121) или префронтальной (122) коры обнаружили снижение локальной или отдаленной мозговой активности, тогда как в других исследованиях обнаружено ее повышение (126, 129). В некоторых визуализационных исследованиях быстрой rTMS было обнаружено повышение церебральной перфузии (119) – но не во всех (30, 120, 123). В последнее время, при сочетании TMS и функциональной МРТ ис-следователи сравнивали движения пальца, индуцированные медленной TMS, с произвольны-ми движениями, которые имитировали TMS. Они обнаружили, что изменения, сопровождаю-щие медленную rTMS, очень напоминали таковые при произвольных движениях (130). Нако-нец, TMS в сочетании с функциональной МРТ может помочь в осуществлении точного пози-ционирования и фокусировки катушки, с точной информацией о генерируемом магнитном по-ле, а также о TMS-индуцированных мозговых физиологических и биохимических изменениях. Эта область исследований быстро развивается.

БЕЗОПАСНОСТЬ

Вопросы безопасности, касающиеся TMS, могут быть разделены на непосредственную, кратковременную (от часов до дней после TMS) и долгосрочную (от недель до месяцев) (10).
Процедура TMS неприятна, и стимуляция при более высоких интенсивностях и часто-тах обычно более болезненна. Болевые ощущения во время rTMS напоминают таковые при повторной стимуляции периферических мышц лица или скальпа, что у части людей приводит к головным болям вследствие напряжения мышц (примерно у 5-20% в разных исследованиях). Эти головные боли поддаются лечению ацетаминофеном или аспирином. Магнитная стиму-ляция также производит высокочастотный шум, который может вызвать кратковременное из-менение слухового порога. Этого можно избежать, если испытуемые и экспериментаторы ис-пользуют заглушки для ушей (131).
Наиболее серьезный вопрос непосредственной безопасности связан со способностью TMS вызывать судороги. Число людей, получивших TMS или rTMS, неизвестно, но похоже, что во всем мире их несколько тысяч. На сегодня есть сведения о судорогах во время rTMS у 7 человек, из них у 6 здоровых добровольцев (132-134). Вызванные TMS судороги были само-прекращающимися, и, видимо, не привели к каким-либо стойким последствиям. Судорожный риск связан с параметрами стимуляции – во всяком случае, не было ни одного сообщения о судорогах при одноимпульсной TMS или при низкочастотной rTMS (1 Гц). Становится все более понятным, что те комбинации параметров rTMS (интенсивность магнитного поля, час-тота импульсов, продолжительность серий импульсов, интервалы между сериями), которые ведут к распространению возбуждения, предвещают и угрозу судорог (10, 133). Даже если те-рапевтическая целесообразность будет убедительно доказана, риск развития судорог может ограничить широкое распространение и бесконтрольное применение rTMS. Отчасти поэтому, терапевтические возможности низкочастотной (1 Гц) rTMS заслуживают особого внимания.
За одним исключением (135, 136), результаты морфологических исследований нервной ткани у животных, подвергавшихся высокоинтенсивной rTMS, не выявляли патологии (137-142). Исключением явилось исследование, обнаружившее, что rTMS привела к микровакуоль-ному повреждению нейропиля III и IV кортикальных слоев у крыс. Однако, похоже, что этот эффект был артефактным и возникал из-за механического повреждения вследствие вызванных стимуляцией движений головы. Gates с соавт. (143) произвели гистологические исследования резецированных височных долей у пациентов с эпилепсией, которые в предоперационном пе-риоде получили приблизительно по 2000 стимуляций в области этих тканей (143). Поврежде-ний, которые можно было бы связать с TMS, выявлено не было. МРТ-исследования, выпол-ненные до и спустя 2 недели после rTMS у 30 депрессивных больных, не выявили изменений (144).
Как TMS, так и rTMS могут вызывать нарушения познавательных функций во время стимуляции. Однако более существенным вопросом безопасности являются нарушения позна-вательных функций вне непосредственного периода стимуляции. Небольшое число исследо-ваний, посвященных краткосрочным нейропсихологическим эффектам TMS, не выявило су-щественных изменений в этой сфере (39). Немного информации доступно и об отставленных эффектах. Методика существовала более десятка лет без исследований ее долгосрочных не-благоприятных последствий. Заболеваемость раком не увеличивается у лиц (таких как, напри-мер, технический персонал МРТ), продолжительное время подвергающихся воздействию вы-сокоинтенсивных магнитных полей (145). Однако, TMS предусматривает очень короткое и локальное воздействие высокоинтенсивных магнитных полей, поэтому информация о безо-пасности, справедливая для технического персонала МРТ или даже для людей, живущих возле линий электропередач (продолжительная экспозиция низкоинтенсивных магнитных полей) может в отношении TMS оказаться неподходящей (146).
Новые фармакологические препараты перед клиническими испытаниями проходят все-объемлющую проверку на безопасность на животных и здоровых добровольцах (147). До из-вестной степени этот сценарий был нарушен в случае с rTMS. Проводятся контролируемые исследования при разных психоневрологических состояниях, тогда как информация о безо-пасности ограничена. Успокаивает лишь то, что измерения кортикальной возбудимости при одноимпульсной и других видах TMS считаются лишенными существенного отношения к во-просам безопасности. Однако, доказана способность rTMS оказывать положительное влияние на психоневрологические симптомы. Возможность неблагоприятных когнитивных эффектов должна тщательно учитываться, т. к. предполагается, что rTMS является весьма мощным мо-дулятором региональной функциональной активности, из-за чего, собственно, она и имеет те-рапевтические возможности. Необходима более исчерпывающая нейропсихологическая оцен-ка краткосрочных и отставленных эффектов rTMS.
В настоящее время возникновение судорог является самым серьезным вопросом безо-пасности, связанным с rTMS. Чтобы избежать судорог, интенсивность магнитного поля при rTMS подбирается для каждого человека индивидуально в зависимости от его моторного по-рога (10, 133). Этот метод подбора доз основывается на недоказанном допущении, что пре-диктором судорожного риска при rTMS над разными участками мозга является пороговое зна-чение единичного импульса TMS, способного вызвать деполяризацию пирамидных нейронов моторной извилины. Нужно больше узнать о вкладе параметров rTMS в развитие судорог, и следует использовать подтвержденные методы, чтобы свести к минимуму судорожный риск. Большая часть этой работы должна быть выполнена на животных.
С другой стороны, ЭСТ является единственной ситуацией, когда судороги у людей вы-зываются в лечебных целях. Надежный метод вызывания судорог с помощью TMS может иметь важные преимущества перед традиционной ЭСТ за счет лучшего контроля над интен-сивностью и пространственным распределением плотности тока в мозге (148). Развитие TMS-формы судорожной терапии является в значительной мере делом технологического прогресса в производстве стимуляторов и разработке катушек. Развитие этой методики может привести также и к лучшему пониманию безопасности несудорожных применений rTMS.

ВЫВОДЫ

В последующие несколько лет станет более ясной роль rTMS в лечении психических заболеваний. На сегодняшний день попытки лечения депрессий с помощью rTMS сосредото-чены на демонстрации антидепрессивных возможностей, но не показали клинических пре-имуществ. Нам необходимо знать намного больше о пациентах, которые получили пользу от rTMS, об оптимальной методике лечения, о величине и постоянстве терапевтических эффек-тов, о возможности достигать улучшения с помощью rTMS в сравнении с другими методами, а также о риске лечения. Еще слишком рано судить, стоим ли мы на пороге новой эры в физи-ческом лечении и неинвазивной региональной модуляции мозга. Кроме потенциальной роли в арсенале лечебных методов, вклад rTMS в неинвазивное фокальное изменение активности мозга должен привести к серьезному прогрессу в нашем понимании взаимоотношений между мозгом и поведением, понимании патофизиологии психоневрологических расстройств.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Penfield W, Jasper H. Epilepsy and the Functional Anatomy of the Human Brain. Boston, Mass: Little, Brown & Co; 1954.
2. Saypol JM, Roth BJ, Cohen LG, Hallett M. A theoretical comparison of electric and magnetic stimulation of the brain. Ann Biomed Eng. 1991;19:317-328.
3. Fink M. Convulsive Therapy: Theory and Practice. New York, NY: Raven Press; 1979.
4. Pridmore S, Filho JAF, Nahas Z, Liberatos C, George MS. Motor threshold in transcranial magnetic stimulation: a comparison of a neurophysiological and a visualization of movement method. J ECT. 1998;14:25-27.
5. Wassermann EM, McShane LM, Hallett M, Cohen LG. Noninvasive mapping of muscle representations in human motor cortex. Electroencephalogr Clin Neurol. 1992;85:1-8.
6. Bohning DE, Pecheny AP, Epstein CM, Vincent DJ, Dannels WR, George MS. Mapping transcranial magnetic stimulation (TMS) fields in vivo with MRI. Neuroreport. 1997;8:2535-2538.
7. Roth BJ, Cohen LG, Hallett M. The Electric Field Induced During Magnetic Stimulation, Magnetic Motor Stimulation: Basic Principles and Clinical Experience [EEG Suppl 43]. Lecy WJ, Cracco RQ, Barker AT, Rothwell J, eds. Amsterdam, the Netherlands: Elsevier Science Publishers; 1991:268-278.
8. Cohen LG, Roth BJ, Nilsson J, Dang N, Panizza M, Bandinelli S, Friauf W, Hallett M. Effects of coil design on delivery of focal magnetic stimulation: technical considerations. Electroencephalogr Clin Neurol. 1990;75:350-357.
9. Amassian VE, Cracco RQ, Maccabee PJ, Cracco JB, Rudell A, Eberle L. Suppression of visual perception by magnetic coil stimulation of human occipital cortex. Electroencephalogr Clin Neurol. 1989;74:458-462.
10. Wassermann EM. Risk and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation: report and suggested guidelines from the International Workshop in the Safety of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, June 5-7, 1996. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1998;108:1-16.
11. Penfield W, Perot P. The brain's record of auditory and visual experience: a final summary and discussion. Brain. 1963;86:595-696.
12. Kujirai T. Corticocortical inhibition in human motor cortex. J Physiol (Lond). 1993;471:501-519.
13. Hoflich G, Kasper S, Hufnagel A, Ruhrmann S, Moller HJ. Application of transcranial magnetic stimulation in treatment of drug-resistant major depression: a report of two cases. Hum Psychopharmacol. 1993;8:361-365.
14. Grisaru N, Yarovslavsky U, Abarbanel J, Lamberg T, Belmaker RH. Transcranial magnetic stimulation in depression and schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol. 1994;4:287-288.
15. Kolbinger HM, Hoflich G, Hufnagel A, Moller H-J, Kasper S. Transcranial magnetic stimulation (TMS) in the treatment of major depression: a pilot study. Hum Psychopharmacol. 1995;10:305-310.
16. George MS, Ketter TA, Post RM. Prefrontal cortex dysfunction in clinical depression. Depression. 1994;2:59-72.
17. George MS, Ketter TA, Post RM. What functional imaging studies have revealed about the brain basis of mood and emotion. In: Panksepp J, ed. Advances in Biological Psychiatry. Greenwich, Conn: JAI Press; 1996:63-113.
18. Nobler MS, Sackeim HA, Prohovnik I, Moeller JR, Mukherjee S, Schnur DB, Prudic J, Devenand DP. Regional cerebral blood flow in mood disorders, III: treatment and clinical response. Arch Gen Psychiatry. 1994;51:884-897.
19. George MS, Wassermann EM. Rapid-rate transcranial magnetic stimulation (rTMS) and ECT. Convulsive Ther. 1994;10:251-253.
20. George MS. Why would you ever want to? toward understanding the antidepressant effect of rTMS. Hum Psychopharmacol. 1998;13:307-313.
21. George MS, Wassermann EM, Williams WA, Callahan A, Ketter TA, Basser P, Hallett M, Post RM. Daily repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) improves mood in depression. Neuroreport. 1995;6:1853-1856.
22. Figiel GS, Epstein C, McDonald WM, Amazon-Leece J, Figiel L, Saldivia A, Glover S. The use of rapid rate transcranial magnetic stimulation (rTMS) in refractory depressed patients. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1998;10:20-25.
23. Conca A, Koppi S, Konig P, Swoboda W, Krecke N. Transcranial magnetic stimulation: a novel antidepressive strategy? Neuropsychobiology. 1996;34:204-207.
24. Pascual-Leone A, Rubio B, Pallardo F, Catala MD. Beneficial effect of rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the left dorsolateral prefrontal cortex in drug-resistant depression. Lancet. 1996;348:233-237.
25. Segman RH, Shapira B, Gorfine M, Lerer B. Onset and time course of antidepressant action: psychopharmacological implications of a controlled trial of electroconvulsive therapy. Psychopharmacology. 1995;119:440-448.
26. Nobler MS, Sackeim HA, Moeller JR, Prudic J, Petkova E, Waternaux C. Quantifying the speed of symptomatic improvement with electroconvulsive therapy: comparison of alternative statistical methods. Convulsive Ther. 1997;13:208-221.
27. Padberg F, Haag C, Zwanzger P, Thoma H, Kathmann N, Stubner S, Hampel H, Moller HJ. Rapid and slow transcranial magnetic stimulation are equally effective in medication-resistant depression: a placebo-controlled study [abstract]. CINP Abstracts. 1998;21:103.
28. Loo C, Mitchell P, Sachdev P, McDarmont B, Gandevia S. rTMS: A sham-controlled trial in medication-resistant depression [abstract]. Biol Psychiatry. 1998;43:95.
29. Grunhaus L, Dannon P, Schrieber S. Effects of transcranial magnetic stimulation on severe depression: similarities with ECT [abstract]. Biol Psychiatry. 1998;43:76.
30. Pridmore S. Substitution of rapid transcranial magnetic stimulation treatments for electroconvulsive therapy treatments in a course of electroconvulsive therapy. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. In press.
31. George MS, Wassermann EM, Williams WE, Kimbrell TA, Little JT, Hallett M, Post RM. Mood improvements following daily left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with depression: a placebo-controlled crossover trial. Am J Psychiatry. 1997;154:1752-1756.
32. Klein E, Kreinen I, Chistyakov A, Feinsod M. Therapeutic efficacy of prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in major depression: a double-blind controlled study [abstract]. Presented at: American College of Neuropsychopharmacology 36th annual meeting; December 10. 1997; Waikoloa, Hawaii.
33. Klein E, Kreinin I, Chistyakov A, Koren D, Mecz L, Marmur S, Ben-shachar D, Feinsod M. Therapeutic efficacy of right prefrontal slow repetitive transcranial magnetic stimulation in major depression: a double-blind controlled study. Arch Gen Psychiatry. 1999;56:315-320.
34. Nahas Z, Speer AM, Molloy M, Arana GW, Risch SC, George MS. Preliminary results concerning the roles of frequency and intensity in the antidepressant effect of daily left prefrontal rTMS [abstract]. Biol Psychiatry. 1998;43:94.
35. George MS, Speer AM, Molloy M, Nahas Z, Teneback CC, Risch SC, Arana GW, Ballenger JC, Post RM. Low-frequency daily left prefrontal rTMS improves mood in bipolar depression: a placebo-controlled case report. Hum Psychopharmacol. 1998;13:271-275.
36. Belmaker RH, Grisaru N. Does TMS have bipolar efficacy in both depression and mania [abstract]? Biol Psychiatry. 1998;43:755.
37. Grisaru N, Chudakov B, Yaroslavsky Y, Belmaker RH. TMS in Mania: a controlled study. Am J Psychiatry. 1998;155:1608-1610.
38. Stassen HH, Delini-Stula A, Angst J. Time course of improvement under antidepressant treatment: a survival analytic approach. Eur Neuropsychopharmacol. 1993;3:127-135.
39. Stassen HH, Angst J, Delini-Stula A. Severity at baseline and onset of improvement in depression: meta-analysis of imipramine and moclobemide versus placebo. Eur Psychiatry. 1994;9:129-136.
40. Laska EM, Klein DF, Lavori PW, Levine J, Robinson DS. Design issues for the clinical evaluation of psychotropic drugs. In: Prien RF, Robinson DF, eds. Clinical Evaluation of Psychotropic Drugs. New York, NY: Raven Press; 1994:29-67.
41. Feinsod M, Kreinin B, Chistyakov A, Klein E. Preliminary evidence for a beneficial effect of low-frequency, repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with major depression and schizophrenia. Depress Anxiety. 1998;7:65-68.
42. Lisanby SH, Luber B, Schroeder C, Osman M, Finck D, Jalinous R, Amassian VE, Arezzo J, Sackeim HA. Intracerebral measurement of rTMS and ECS induced voltage in vivo. Biol Psychiatry. 1998;43:100.
43. Sackeim HA, Decina P, Portnoy S, Neeley P, Malitz S. Studies of dosage, seizure threshold, and seizure duration in ECT. Biol Psychiatry. 1987;22:249-268.
44. Sackeim HA, Prudic J, Devanand DP, Kiersky JE, Fitzsimmons L, Moody BJ, McElhiney MC, Coleman EA, Settembrino JM. Effects of stimulus intensity and electrode placement on the efficacy and cognitive effects of electroconvulsive therapy. N Engl J Med. 1993;328:839-846.
45. Greenberg BD, George MS, Dearing J, Benjamin J, Schlaepfer T, Altemus M, Wassermann EM, Hallett M, Murphy DL. Effect of prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in obsessive-compulsive disorder: a preliminary study. Am J Psychiatry. 1997;154:867-869.
46. Cora-Locatelli G, Greenberg BD, Harmon A, Martin J, Ziemann U, Wassermann E, Leong YM, Murphy DL. Cortical excitability and augmentation strategies in OCD [abstract]. Biol Psychiatry. 1998;43:77.
47. Greenberg BD, Rauch SL. Transcranial magnetic stimulation in anxiety disorders. In: George MS, Belmaker RH, eds. Transcranial Magnetic Stimulation in Neuropsychiatry. Washington, DC: American Psychiatric Press. In press.
48. Ziemann U, Paulus W, Rothenberger A. Decreased motor inhibition in Tourette's disorder: evidence from transcranial magnetic stimulation. Am J Psychiatry. 1997;154:1277-1284.
49. Ingham RJ, Fox PT, Ingham JC, Collins J, Pridgen S. TMS in developmental stuttering and Tourette syndrome. In: George MS, Belmaker RH, eds. Transcranial Magnetic Stimulation in Neuropsychiatry. Washington, DC: American Psychiatric Press. In press.
50. McCann UD, Kimbrell TA, Morgan CM, Anderson T, Geraci M, Benson BE, Wassermann EM, Willis MW, Post RM. Repetitive transcranial magnetic stimulation for posttraumatic stress disorder [letter]. Arch Gen Psychiatry. 1998;55:276-279.
51. Grisaru N, Amir M, Cohen H, Kaplan Z. Effect of transcranial magnetic stimulation in posttraumatic stress disorder: a preliminary study. Biol Psychiatry. 1998;44:52-55.
52. Puri BK, Davey NJ, Ellaway PH, Lewis SW. An investigation of motor function in schizophrenia using transcranial magnetic stimulation of the motor cortex. Br J Psychiatry. 1996;169:690-695.
53. Hoffman R, Boutros N, Berman R, Krystal J, Charney D. Transcranial magnetic stimulation and hallucinated voices [abstract]. Biol Psychiatry. 1998;43:93.
54. Nahas Z, McConnell K, Collins S, Molloy M, Oliver NC, Risch SC, Christie S, Arana GW, George MS. Could left prefrontal rTMS modify negative symptoms and attention in schizophrenia [abstract]? Biol Psychiatry. In press.
55. Pascual-Leone A, Valls-Sole J, Brasil-Neto JP, Cohen LG, Hallett M. Akinesia in Parkinson's disease, I: shortening of simple reaction times with focal, single-pulse transcranial magnetic stimulation. Neurology. 1994;44:884-891.
56. Pascual-Leone A, Valls-Sole J, Brasil-Neto JP, Cammarota A, Grafman J, Hallett M. Akinesia in Parkinson's Disease, II: effects of subthreshold repetitive transcranial motor cortex stimulation. Neurology. 1994;44:892-898.
57. Ghabra MB, Hallett M, Wassermann EM. Repetitive transcranial magnetic stimulation does not improve performance on the grooved pegboard task in Parkinson's disease [abstract]. Mov Disord. In press.
58. Ghabra MB, Hallett M, Wassermann EM. Simultaneous repetitive transcranial magnetic stimulation does not speed fine movement in PD. Neurology. In press.
59. Siebner HR, Tormos JM, Ceballos-Baumann AO, Aher C, Catala MD, Conrad B, Pascual-Leone A. Slow repetitive transcranial magnetic stimulation of motor cortex in patients with writer's cramp. Ann Neurol. In press.
60. Reutens DC, Puce A, Berkovic SF. Cortical hyperexcitability in progressive myoclonus epilepsy: a study with transcranial magnetic stimulation. Neurology. 1993;43:186-192.
61. Epstein CM, Lah JJ, Meador K, Weissman JD, Gaitan LE, Dihenia B. Optimum stimulus parameters for lateralized suppression of speech with magnetic brain stimulation. Neurology. 1996;47:1590-1593.
62. Wedegaertner F, Garvey M, Cohen LG, Hallett M, Wassermann EM. Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation can reduce action myoclonus [abstract]. Neurology. 1997;48:A119.
63. Brasil-Neto JP, McShane LM, Fuhr P, Hallett M, Cohen LG. Topographic mapping of the human motor cortex with magnetic stimulation: factors affecting accuracy and reproducibility. Electroencephalogr Clin Neurol. 1992;85:9-16.
64. Cohen LG, Bandinelli S, Topka HR, Fuhr P, Roth BJ, Hallett M. Topographic maps of human motor cortex in normal and pathological conditions: mirror movements, amputations and spinal cord injuries. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1991;43:36-50.
65. Levy WJ, Amassian VE, Schmid UD, Jungreis C. Mapping of motor cortex gyral sites non-invasively by transcranial magnetic stimulation in normal subjects and patients. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1991;43:51-75.
66. Pascual-Leone A, Torres F. Plasticity of the sensorimotor cortex representation of the reading finger in Braille readers. Brain. 1993;116:39-52.
67. Ziemann U, Corwell B, Cohen LG. Modulation of plasticity in human motor cortex after forearm ischemic nerve block. J Neurosci. 1998;18:1115-1123.
68. Amassian VE, Cracco RQ, Maccabee PJ, Cracco JB, Henry K. Some positive effects of transcranial magnetic stimulation. Adv Neurol. 1995;67:79-106.
69. Pascual-Leone A, Gomez-Tortosa E, Grafman J, Alway D, Nichelli P, Hallett M. Induction of visual extinction by rapid-rate transcranial magnetic stimulation (rTMS) of parietal lobe. Neurology. 1994;44:494-498.
70. Takayama Y, Sugishita M. Astereopsis induced by repetitive magnetic stimulation of occipital cortex. J Neurol. 1994;241:522-525.
71. Beckers G, Homberg V. Cerebral vision motion blindness: transitory akinetopsia induced by transcranial magnetic stimulation of human area V5. Proc R Soc Lond. 1992;249:173-178.

72. Beckers G, Zeki S. The consequences of inactivating areas V1 and V5 on visual motion perception. Brain. 1995;118:49-60.
73. Hotson J, Braun D, Herzberg W, Boman D. Transcranial magnetic stimulation of extrastriate cortex degrades human motion direction discrimination. Vis Res. 1994;34:2115-2123.
74. Amassian VE. Unmasking human visual perception with the magnetic coil and its relationship to hemispheric asymmetry. Brain Res. 1993;605:312-316.
75. Amassian VE, Maccabee PJ, Cracco RQ, Cracco JB, Rudell AP, Eberle L. Measurement of information processing delays in human visual cortex with repetitive magnetic coil stimulation. Brain Res. 1993;605:317-321.
76. Pascual-Leone A, Gates JR, Dhuna A. Induction of speech arrest and counting errors with rapid-rate transcranial magnetic stimulation. Neurology. 1991;41:697-702.
77. Jennum P, Friberg L, Fuglsang-Fredericksen A, Dam M. Speech localization using repetitive transcranial magnetic stimulation. Neurology. 1994;44:269-273.
78. Ferbert A, Mussmann N, Menne A, Buchner H, Hartje W. Short-term memory performance with magnetic stimulation of the motor cortex. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 1991;241:135-138.
79. Hufnagel A, Elger CE, Klingmuller D, Zierz S, Kramer R. Activation of epileptic foci by transcranial magnetic stimulation: effects on secretion of prolactin and luteinizing hormone. J Neurol. 1995;237:242-246.
80. Grafman J, Pascual-Leone A, Alway D, Nichelli P, Gomez-Tortosa E, Hallett M. Induction of a recall deficit by rapid-rate transcranial magnetic stimulation. Neuroreport. 1994;5:1157-1160.
81. Pascual-Leone A, Hallett M. Induction of errors in a delayed response task by repetitive transcranial magnetic stimulation of the dorsolateral prefrontal cortex. Neuroreport. 1994;5:2517-2520.
82. George MS, Wassermann EM, Williams W, Steppel J, Pascual-Leone A, Basser P, Hallett M, Post RM. Changes in mood and hormone levels after rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the prefrontal cortex. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1996;8:172-180.
83. Pascual-Leone A, Catala MD, Pascual AP. Lateralized effect of rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the prefrontal cortex on mood. Neurology. 1996;46:499-502.
84. Martin JD, George MS, Greenberg BD, Wassermann EM, Schlaepfer TE, Murphy DL, Hallett M, Post RM. Mood effects of prefrontal repetitive high-frequency TMS in healthy volunteers. Int J Neuropsychiatric Med. 1997;2:53-68.
85. George MS, Ketter TA, Parekh PI, Gill DS, Marangell L, Pazzaglia PJ, Herscovitch P, Post RM. Depressed subjects have abnormal right hemisphere activation during facial emotion recognition. CNS Spectrums. 1997;2:45-55.
86. George MS, Parekh PI, Rosinsky N, Ketter TA, Kimbrell TA, Heilman K, Herscovitch P, Post RM. Understanding emotional prosody activates right hemisphere regions. Arch Neurol. 1996;53:665-670.
87. Sackeim HA, Gur RC, Saucy MC. Emotions are expressed more intensely on the left side of the face. Science. 1978;202:434-436.
88. Homberg V, Stephan KM, Netz J. Transcranial stimulation of motor cortex in upper motor neurone syndrome: its relation to motor deficit. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1991;81:377-388.
89. Hufnagel A, Elger CE, Durwen HF, Baker DK, Entzian W. Activation of the epileptic focus by transcranial magnetic stimulation of the human brain. Ann Neurol. 1990;27:49-60.
90. Reutens DC, Berkovic SF, MacDonell RAL, Bladin PF. Magnetic stimulation of the brain in generalized epilepsy: reversal of cortical hyperexcitability by anticonvulsants. Ann Neurol. 1993;34:351-355.
91. Abarbanel JM, Lemberg T, Yaroslavski U, Grisaru N, Belmaker RH. Electrophysiological responses to transcranial magnetic stimulation in depression and schizophrenia. Biol Psychiatry. 1996;40:148-150.
92. Samii A, Ikoma K, Mercuri B, George MS, Hallett M, Wasserman EM. Decreased post-exercise facilitation of motor evoked potentials in depressed patients [abstract]. Neurology. 1996;47:1410.
93. Hess CW, Mills KR, Murray NMF, Schriefer TN. Magnetic brain stimulation: central motor conduction studies in multiple sclerosis. Ann Neurol. 1987;22:744-752.
94. Martinez AC, Anciones B. Central motor pathway conduction after magnetic stimulation of the brain in Cockayne's syndrome. Acta Neurol Scand. 1991;84:291-294.
95. Salerno A, Georgesco M. Interhemispheric facilitation and inhibition studies in man with double magnetic stimulation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1996;101:395-403.
96. Fong JKY. Motor cortex excitability in focal and generalized epilepsy. J Physiol (Lond). 1993;459-468.
97. Pascual-Leone A, Valls-Sole J, Wasserman EM, Brasil-Neto JP, Hallett M. Responses to rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the human motor cortex. Brain. 1994;117:847-858.
98. Wassermann EM, Wedegaertner FR, Ziemann U, George MS, Chen R. Crossed reduction of motor cortex excitability by 1 Hz transcranial magnetic stimulation. Neurosci Lett. 1998;250:141-144.
99. Chen R, Classen J, Gerloff C, Celnik P, Wassermann EM, Hallett M, Cohen LG. Depression of motor cortex excitability by low-frequency transcranial magnetic stimulation. Neurology. 1997;48:1398-1403.
100. Tergau F, Tormos JM, Paulus W. Modulation of motor cortical excitability by repetitive transcranial magnetic stimulation on cortico-spinal and cortico-cortical excitability [abstract]. Neurology. 1997;48:A107.
101. Wang H, Wang X, Scheich H. LTD and LTP induced by transcranial magnetic stimulation in auditory cortex. Neuroreport. 1996;7:521-525.
102. Lisanby SH, Luber B, Finck D, Osman M, Dichter G, Fitzsimmons L, Sackeim HA. Primate models of transcranial magnetic stimulation [abstract]. Biol Psychiatry. 1998;41:76.
103. Amassian VE, Quirk GJ, Stewart M. A comparison of corticospinal activation by magnetic coil and electrical stimulation of monkey motor cortex. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1990;77:390-401.
104. Olivier E, Edgley SA, Armand J, Lemon RN. An electrophysiological study of the postnatal development of the corticospinal system in the macaque monkey. J Neurosci. 1997;17:267-276.
105. Flament D, Hall EJ, Lemon RN. The development of cortico-motoneuronal projections investigated using magnetic brain stimulation in the infant macaque. J Physiol (Lond). 1992;447:755-768.
106. Edgley SA, Eyre JA, Lemon RN, Miller S. Excitation of the corticospinal tract by electromagnetic and electrical stimulation of the scalp in the macaque monkey. J Physiol (Lond). 1990;425:301-320.
107. Lemon RN, Johansson RS, Wrestling G. Modulation of corticospinal influence over hand muscles during gripping tasks in man and monkey. Can J Physiol Pharmacol. 1996;74:547-558.
108. Baker SN, Olivier E, Lemon RN. Task-related variation in corticospinal output evoked by transcra

основан на феномене наведения ритма. При прослушивании звуков близкой частоты по разным каналам (правому и левому) человек ощущает так называемые бинуральные биения или бинуральные ритмы. Например, если одно ухо слышит чистый тон с частотой 150Гц, а другое с частотой 157Гц, полушария человеческого мозга начинают работать вместе, и в результате человек слышит биения с частотой 157-150=7Гц, но это не реальный внешний звук, а «фантом». Он рождается в мозгу человека только при сложении электромагнитных волн, идущих от двух синхронно работающих полушарий мозга. Дальнейшие исследования показали, что подобный «фантом» способствует синхронизации полушарий, наблюдаемой в медитативных и гипнотических состояниях сознания.    Эти ритмы могут улучшить функционирование мозга, поскольку помогают сознательно слушающему их налаживать межполушарные нервные связи на нужной частоте. Исследователи энцефалограммы (ЭЭГ) открыли, что, накладывая бинуральные ритмы друг на друга в несколько «слоев», можно формировать ритмическую активность мозга в нужном направлении, и таким образом вызывать у человека нужную картину ЭЭГ (т.е. картину колебаний в мозге), а вместе с ней и состояние сознания, которому свойственна эта картина. Психофизиологический эффект    Бинауральные биения были открыты в 1839 году немецким экспериментатором Г.В. Давом. Способность людей - слышать бинауральные биения возникла в результате эволюционной адаптации. Многие виды животных способны делать то же самое благодаря особенностям структуры своего мозга. Когда в правом и левом ухе присутствуют сигналы двух различных частот, мозг вычисляет разность фаз между этими сигналами. В нормальных условиях это дало бы информацию о направлении звука. Но в нашем случае, когда звук идет из наушников или стереодинамиков, мозг производит наложение этих двух сигналов, что в результате дает третью, "разностную", частоту биения, слышимую как бинауральный ритм.    Он воспринимается как биения на частоте, равной разности частот, слышимых правым и левым ухом. Исследования показали, что пространственно эти биения возникают в верхней оливе, расположенной в стволе мозга - первой точке контралатеральной интеграции органов слуха. Исследования позволяют также предположить, что резонансный отклик идет из inferior. Эта активность передается в кору мозга, где ее можно зафиксировать с помощью ЭЭГ.    Бинауральные биения хорошо слышимы на низких частотах (менее 30 гц), что соответствует спектру ЭЭГ. Этот феномен, равно как и частотный отклик в мозге на бинауральные фонограммы помогает понять, при каких условиях такого рода воздействие наиболее эффективно в плане достижения измененных состояний сознания. По поводу изменений в сознании, производимых бинауральными ритмами, существует огромное количество устных свидетельств и все возрастающее число попыток научных экспериментов. "Субъективные ощущения от прослушивания фонограмм с бинауральными ритмами могут быть как стимулирующими, так и успокаивающими, в зависимости от частоты ритма". Бинауральные ритмы в дельта- (1 - 4 гц) и тета- (4 - 8 гц) диапазонах связываются в отчетах с состояниями расслабления, медитации и творчества, и используются в качестве средства, помогающего уснуть. Бинауральные ритмы с частотой альфа-волн (8 - 12 гц) возбуждают соответствующие волны в мозге, что соответствует состоянию спокойного бодрствования, а ритмы бета-диапазона (обычно 16 - 24 гц) связываются с повышенной сосредоточенностью и бодрствованием, а также с улучшением памяти.
    Воспринимаемая реальность зависит от состояния сознания воспринимающего. Некоторые состояния сужают это восприятие, в то время как другие, наоборот, расширяют. В большинстве своем состояния сознания изменяются в ответ на воздействие постоянно меняющейся внутренней и внешней среды. Например, состояние сознания могут изменить психотропные вещества и циркадные и ультрадианные ритмы. Особым состояниям сознания можно также научиться как разновидности адаптивного поведения. Бинауральная стимуляция обеспечивает доступ к широкому набору переживаний измененных состояний.    Помимо появления в электроэнцефалограмме нужных частот, бинауральная стимуляция вызывает также синхронизацию работы двух полушарий мозга. Это означает, что в симметричных точках головы присутствуют одинаковые по частоте и фазе колебания. Синхронные колебания в мозге давно уже известны как особенность медитативных и гипнагогических состояний, однако уникальность Hemi-Sync в том, что он может индуцировать и углублять такие состояния сознания. Причина этого лежит в области физиологии. Каждое ухо "привязано" в обоим полушариям мозга . Каждое ухо имеет своемедиальное коленчатое тело (звукообрабатывающий центр), которое получает сигналы от каждого уха.    Когда такая физиологическая структура воспринимает бинауральный ритм, то в каждом полушарии возникает по стоячей волне одинаковой частоты и амплитуды. То есть бинауральный ритм способствует синхронизации полушарий, наблюдаемой в медитативных и гипнагогических состояниях сознания. Эти ритмы могут также улучшить функционирование мозга, поскольку помогают слушающему их сознательно налаживать межполушарные нервные связи на нужной частоте.    Два полушария мозга можно рассматривать как два отдельных модуля по обработке информации. Оба представляют собой сложные когнитивные системы; оба обрабатывают информацию как параллельно, так и независимо, причем взаимодействие их не является ни непрерывным, ни произвольным. Благодаря этому, состояния сознания могут быть определены не только в терминах процентного соотношения мозговых волн определенных частот, но и как обособление и/или взаимодействие полушарий. Некоторые желаемые состояния сознания требуют свободного взаимодействия между полушариями, в то время как другие - использования особенностей обработки информации каждым из полушарий.    Способ познания каждого индивидуума и, как следствие, его способность воспринимать реальность и взаимодействовать и с ней зависят от его способности испытывать различные состояния сознания. Бинауральная стимуляция дает возможность эту способность расширить. Психологический эффект    Помимо физиологического эффекта бинауральной стимуляции, связанного с появлением состояний, традиционно связанных с теми или иными электроэнцефалографическими ритмами (дельта – ритм: глубокое расслабление, тета-ритм: расслабление и визуализация, альфа-ритм: спокойное бодрствование, бета-ритм: стимуляция мыслительной деятельности) существует еще множество возможностей, связанных со спецификой состояний, которые вызываются бинауральной стимуляцией.    Речь идет в первую очередь о состояниях, связанных с появлением в ЭЭГ тета-ритма. Как правило, этот вид ритмики присутствует в ЭЭГ человека в момент перехода от бодрствования ко сну и редко длится больше нескольких минут. Характерным признаком этого состояния является появление так называемых гипнагогических образов – ярких образов, похожих на сновидения. Это состояние уникально тем, что эти образы присутствуют даже у людей с низкими способностями к визуализации. Образы с одной стороны способны сказать человеку очень многое о том, что происходит в его психике, с другой стороны, и что более важно, это состояние представляет собой особую дверь в бессознательное – в этом состоянии человек способен менять свое собственное состояние необходимым ему образом.    Поэтому часто параллельно с бинауральной стимуляцией часто используется запись с направляющим текстом, который может служить руководством для слушателя. Повторяя про себя команды и прорабатывая возникающие образы в соответствии с руководством, можно добиться существенных результатов в терапии многих болезней, освоить разные состояния и, что немаловажно, научиться входить в эти состояния уже без помощи приборов или каких либо аудио записей.    Гибкость и эффективность технологии бинауральной стимуляции делает аудиозаписи с бинауральными биениями ценным инструментом для большого количества самых разных применений. Аудиозапись с бинауральной стимуляцией является уникальным инструментом в руках человека, который знает, чего он хочет добиться.